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          重大進展 | 王紅陽/陳薇/肖傳樂率先解析新冠肺炎患者康復期血液免疫學特征
          2020-03-31

          根據世界衛生組織發布的數據,新冠肺炎疫情已擴散至200個國家和地區,全球確診病例累計超過46萬例,死亡2萬余例。疾病發生發展分子機理尚未完全闡明,缺少有效疫苗和特效藥物是面臨的嚴峻挑戰。已有研究對該病毒感染不同階段患者的免疫狀態有所闡釋,但缺少在單細胞層面的精細刻畫和分析,細胞因子風暴的發生機制和信號通路尚不清楚。

          2020年3月27日,國家肝癌科學中心、協會會長王紅陽院士、軍事科學院軍事醫學研究院、協會常務理事陳薇院士和中山大學中山眼科中心肖傳樂研究員共同通訊在預印版平臺medRxiv 未經同行評審在線發表題為“Immune Cell Profiling of COVID-19 Patients in the Recovery Stage by Single-Cell Sequencing”的研究論文,該研究應用單細胞技術全面表征了從COVID-19中恢復的10例患者外周血單核細胞的轉錄變化。

          與健康對照相比,COVID-19誘導了人類免疫細胞的獨特特征,特別是在早期恢復階段(ERS)。在ERS患者中,T細胞顯著減少,而單核細胞增加。對單核細胞的詳細分析表明,具有高度炎癥基因表達的經典CD14 +單核細胞比例增加,并且CD14 + IL1B +單核細胞的豐度更高。對于自然殺傷(NK)細胞和T細胞,CD4 + T細胞顯著減少并表達高水平的炎癥標志物,而NK細胞則增加。另外,T細胞是高度擴增的克隆,尤其是在CD4 + T記憶細胞和CD8 + T細胞中。在B細胞中,漿細胞顯著增加,幼稚B細胞減少。

          該研究還確定了幾種新型B細胞受體(BCR)的變化(例如IGHV1-8和IGHV3-7),并確認了以前用于病毒疫苗開發的同種型(IGKV3-11和IGHV3-21)。最強的配對頻率IGHV3-23 + IGHJ4表示與SARS-CoV-2特異性相關的單克隆狀態。此外,綜合分析表明,IL-1B和M-CSF可能是炎性風暴的新型候選靶基因,而TNFSF13,IL-18和IL-4可能對COVID-19患者的康復有益??偠灾?,該研究提供了恢復初期炎癥免疫特征的第一個證據,表明COVID-19患者出院后仍然很脆弱。該研究對新型BCR信號轉導的鑒定可能會導致開發用于治療COVID-19的疫苗和抗體。

          合作團隊應用單細胞技術,對10例COVID-19康復患者(分為康復早期和后期)外周血單核細胞的轉錄變化進行了綜合分析,發現新冠病毒在患者康復早期誘導了一種獨特的免疫細胞信號。與對照組相比,T細胞明顯減少,單核細胞顯著增多。經對單核細胞進一步分析發現,經典型CD14++單核細胞比例增加,而重要的亞型為CD14++IL1b+單核細胞;CD4+ T細胞和CD8+ T細胞明顯減少,炎癥相關基因表達增高。在康復早期患者外周血中發現的這些細胞亞群及其相關信號通路為研究和應用新的有效臨床干預策略提供依據。

          已有證據表明,用康復期患者血漿治療重癥患者有較好療效,并列入我國“新冠肺炎康復者恢復期血漿臨床治療方案”??祻突颊唧w內對病毒的特異性抗體是治療有效的關鍵。新冠肺炎康復者體內存在大量由B細胞VDJ基因重排生成的抗體,想要測定和獲取抗體序列,單細胞克隆或單細胞測序是主要手段。該研究另一個重要的著眼點是針對SARS-CoV-2特異性抗體的B細胞。發現了一些新的B細胞受體(BCR)變化(如IGHV3-23 和 IGHV3-7),并確認了既往用于病毒疫苗開發的亞型(GHV3-15, IGHV3-30 和 IGKV3-11)。其中匹配相似性最高的IGHV3-23+IGHJ4,呈現與SARS-CoV-2特異性相關的單克隆狀態。以往制備特異性強、安全性高的臨床用中和抗體需要開展大量篩選工作,耗時耗力。王紅陽團隊的這些發現將為加速疫苗與中和抗體的研發提供新的線索和策略。

          該研究報道的康復早期單核細胞中IL-1β和M-CSF分子異常高表達及其相關的信號通路活化,可能與介導炎癥風暴相關,成為阻斷炎癥風暴潛在的靶基因。樹突狀細胞來源的IL-18, TNFSF13以及T細胞來源的IL-2和IL-4可能在患者體內促進B細胞的增殖、存活并產生大量的抗病毒抗體,對促進患者康復有重要意義。

          該研究首次揭示了炎癥免疫信號在新冠肺炎患者早期恢復階段的狀態,加深對病毒與宿主免疫系統交互作用的認識。重要的是,該研究還提示COVID-19患者出院后仍然是脆弱的,需要加強對康復期患者的醫學觀察,使治療效果得到進一步鞏固。

          海軍軍醫大學國家肝癌科學中心王紅陽團隊文文副研究員、中山大學中山眼科中心蘇文如、鄭穎豐教授、上海長征醫院唐昊副教授、武漢市漢口醫院樂文卿主任、軍事科學院軍事醫學研究院張曉鵬副研究員為論文的共同第一作者,參與本研究的作者還有中山大學中山眼科中心劉秀興、謝利輝、葉進國博士,軍事科學院軍事醫學研究院李建民研究員和海軍軍醫大學碩士生繆瑜姍,武漢市希望組生物科技有限公司汪德鵬博士和北京貝瑞和康生物技術有限公司董建濤博士。為此工作提供幫助的還有海軍軍醫大學國家肝癌科學中心陳磊研究員,軍事科學院軍事醫學研究院張章博士和武漢大學中國典型培養物保藏中心高級工程師屈三甫老師。國家肝癌科學中心王紅陽院士、軍事科學院軍事醫學研究院陳薇院士和中山大學中山眼科中心肖傳樂研究員為該論文的共同通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、科技部、上海市和廣東省等基金項目的支持。


          轉載自微信公眾號—iNature

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          編輯:協會秘書處辦公室




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